Абалопаратиде Ињецтион

Абалопаратиде Ињецтионје вештачки синтетизован пептид од 34 аминокиселине који је аналог протеина повезаног са паратироидним хормоном (ПТХрП). Делује тако што селективно активира рецептор паратироидног хормона типа 1 (ПТХ1Р). ПТХ1Р припада породици рецептора везаних за Г протеин, углавном експримиран у костима и бубрезима, и важан је циљ за лечење остеопорозе. Након везивања за ПТХ1Р, Абапаратид активира интрацелуларни циклични аденозин монофосфат (цАМП) - сигнални пут протеин киназе А (ПКА), промовишући пролиферацију и диференцијацију остеобласта. У поређењу са терипаратидом (ПТХ1-34), Абапаратид има пристрасност ка активацији ПТХ1Р, склонији је промовисању остеогене активности пре него активности остеокласта, чиме се побољшава неравнотежа ремоделирања костију.

​

Абалопаратид\АбалопаратидацетатЦОА

Потврда о анализи
Сложени назив	Абалопаратид
Оцена	Фармацеутски разред
ЦАС бр.	247062-33-5
Количина	10g
Стандардно паковање	ПЕ врећа + врећа од Ал фолије
Произвођач	Схаанки БЛООМ ТЕЦХ Цо., Лтд
Лот Но.	202601090058
МФГ	9 јануара 2026
ЕКСП	8 јануара 2029
Структура
Ставка	Стандард предузећа	Резултат анализе
Изглед	Бели или скоро бели прах	Усаглашен
Садржај воде	Мање или једнако 5,0%	0.48%
Губитак при сушењу	Мање или једнако 1,0%	0.35%
Тешки метали	Пб Мање или једнако 0,5ппм	N.D.
	Као Мање или једнако 0,5 ппм	N.D.
	Хг Мање или једнако 0,5 ппм	N.D.
	Цд Мање или једнако 0,5ппм	N.D.
чистоћа (ХПЛЦ)	Веће или једнако 99,0%	99.90%
Појединачна нечистоћа	<0.8%	0.57%
Укупан број микроба	Мање или једнако 750 цфу/г	170
Е. Цоли	Мање или једнако 2МПН/г	N.D.
Салмонелла	N.D.	N.D.
Етанол (од ГЦ)	Мање или једнако 5000ппм	500ппм
Складиштење	Чувати на затвореном, тамном и сувом месту испод 2-8 степени

Абалопаратиде Ињецтион, као аналог од 34 пептида пептида повезаног са паратироидним хормоном (ПТХрП), има основну фармаколошку суштину прецизне манипулације „двоструком личношћу“ ПТХ1Р рецептора - селективним стабилизовањем специфичне конформације рецептора, покрећући просторно-временску игру и прецизно заустављање сигнала цАМП3}упцхи} између цАМП3}упцхи сигнала. формирање и ресорпција костију.

ПТХ1Р припада Б-класи Г протеином спојеног рецептора (ГПЦР), а његова основна биолошка карактеристика је постојање две међусобно искључиве конформације, Р0 (Г протеин неспрегнута конформација високог афинитета) и РГ (Г протеин спрегнута конформација високог афинитета), које, респективно, доминирају у потпуно различитим спектрима сигнала спојених са Г протеином у ћелији {4+ јаки сигнали задржавају} активација и пролазна ћелијска мембрана цАМП сигнал + слабо - везивање арестина, формирајући молекуларну основу "двоструке личности" рецептора.
 

Конформација Р0 не зависи од спајања Г протеина, а интрацелуларни трећи прстен рецептора (ИЦЛ3) је високо фосфорилисан са Ц-терминусом. Екстрацелуларни домен (ЕЦД) и трансмембрански домен (ТМД) су у „затвореној“ конформацији, са изузетно високим афинитетом за лиганде (Кд<1nM).
Карактеристике сигнала: Након везивања лиганда, Р0 конформација брзо регрутује - арестин1/2, посредујући пријем у рани ендосом од стране рецептора и континуирано активирајући Г с-аденилат циклазу (АЦ) на мембрани ендозома, производећи трајни цАМП сигнал}} 60{6 минута; Истовремено, снажно спајање са Г к активира ПЛЦ-ИП3-Ца ²⁺ пут, значајно промовишући експресију гена повезаних са ресорпцијом костију.

Функционална пристрасност: Углавном фокусирана на активацију остеокласта и регулацију хомеостазе калцијума, са остеогеним ефектима праћеним јаком ресорпцијом костију, то је језгро покретачке конформације за хиперкалцемију и неравнотежу коштаног промета.
Предност лиганда: Терипаратид (ПТХ 1-34) има 3,2-струки афинитет за Р0 конформацију у поређењу са РГ, што га чини типичним лигандом са пристрасношћу на Р0.

РГ конформација: Краткорочна синтетичка личност пролазних сигнала
Конформационе карактеристике: РГ конформација стриктно зависи од спајања Г с протеина, са ниским нивоом фосфорилације на Ц-терминусу рецептора ИЦЛ3. ЕЦД-ТМД показује „отворену“ конформацију и након везивања лиганда, брзо покреће Г протеин ГДП-ГТП размену са умереним афинитетом (Кд 1-5нМ).

Карактеристике сигнала: везивање лиганда активира само Г с-АЦ на површини ћелијске мембране, генеришући тренутни цАМП сигнал у трајању од 15-30 минута, који брзо пропада након врхунца сигнала; Скоро раздвајање Г к, изузетно слабо регрутовање - арестина, одложена ендоцитоза рецептора и занемарљива интрацелуларна цАМП сигнализација.
Функционална преференција: Углавном се карактерише пролиферацијом и диференцијацијом остеобласта, синтезом коштаног матрикса, слабом активацијом ресорпције костију и изузетно ниским високим ефектом калцијума, што га чини идеалном конформацијом за метаболизам синтезе костију.
Преференција лиганда: Абалотид има афинитет за РГ конформацију 8,7 пута већи од Р0, што га чини јединим тренутно доступним клиничким леком који је веома пристрасан на РГ.

Молекуларни прекидач "двоструке личности": нејасно кључно место ПТХ1Р конформационе транзиције

 

Конформациони прелаз ПТХ1Р је регулисан са три нејасна кључна остатка, који одређују пристрасност сигнала лиганда:
Хис223 (ИЦЛ2): Јако се везује за - арестин у Р0 конформацији, а блокира га Г с у РГ конформацији, блокирајући регрутовање - арестина.
Сер489/Сер493 (Ц-терминус): Фосфорилисан са ГРК4/6 у Р0 конформацији, служећи као - место везивања арестина; Фосфорилација је инхибирана у РГ конформацији, а - арестин се не може стабилно везати.
Пхе334 (ТМД6): ТМД6 се помера ка споља у РГ конформацији, отварајући Г с џеп за везивање; ТМД6 инвагинација у Р0 конформацији, Г с дисоцијација и појачано - везивање арестина.

Извор референтних информација:

1. Вилардага ЈП, ет ал. Молекуларна основа сигнализације и трговине рецепторима паратироидног хормона: парадигма ГПЦР породице Б. Трендс Пхармацол Сци. 2012
2. Деан Т, ет ал. Селективност везивања абалопаратида за ПТХ-конформације рецептора типа 1 и ефекти на сигнализацију низводно. ендокринологија. 2016.
3. Вхите АД, ет ал. Сигнализација рецептора ендосомалног паратироидног хормона. Ам Ј Пхисиол Целл Пхисиол. 2022.
4. Суткевициуте И, ет ал. Просторна пристрасност у генерисању цАМП-а одређује биолошке одговоре на активацију рецептора ПТХ типа 1. Ј Биол Цхем. 2022.
5. Кинески часопис за фармакологију Напредак у развоју конформационе динамике и пристрасних агониста за Б-класу ГПЦР две хиљаде двадесет-четири

Абалопаратиде Ињецтионима 76% хомологије са природним ПТХрП (1-34) и само 41% хомологије са ПТХ (1-34). Три неконзервативне аминокиселинске супституције су кључ за његово прецизно закључавање РГ конформације и нарушавање равнотеже ПТХ1Р "двоструке личности", потпуно га разликују од Р0 пристрасности терипаратида.

22. место: Асп → Глу-Селективно побољшање Г с

 

Ефекат структурне нише: 22. Асп бочни ланац природног ПТХрП је кратак и има слабу водоничну везу, што лако може довести до конформационог померања рецептора ка Р0; Абалотид је замењен Глу, бочни ланац је продужен за 1 ЦХ ₂, а карбоксилна група формира двоструку водоничну везу са Арг231 у РГ конформацији, значајно повећавајући стабилност спајања Г с.
Утицај нејасноће сигнала: константа везивања Г с се повећала за 2,8 пута, цАМП сигнал ЕЦ50 се смањио за 2,3 пута (0,8 нМ наспрам 1,8 нМ), а ефикасност пролазне активације цАМП ћелијске мембране је значајно побољшана.
Конформно закључавање: Глу22 стерична препрека спречава инвагинацију ТМД6, инхибира конформациони прелазак рецептора на Р0 и континуирано штити - места везивања арестина (Хис223, Сер489).

28. позиција: Глутамин (Глн)→ Леуцин (Леу) - реконструкција хидрофобне интеракције

 

Ефекат структурне нише: 28. Глн природног ПТХрП је поларни остатак са слабом компатибилношћу са хидрофобним џепом рецептора ЕЦД; Абалотид је замењен хидрофобним Леу, формирајући јаке хидрофобне кластере са Пхе108 и Вал129 рецептора ЕЦД, тачно прилагођавајући се отвореном интерфејсу ЕЦД-ТМД у РГ конформацији.
Утицај сигналне нише: афинитет РГ конформације је повећан за 4,1 пута, афинитет Р0 конформације је смањен за 52%, а однос конформационе селективности (РГ/Р0) је повећан са 1,2 на 8,7.
Инхибиција ендоцитозе: Леу28 ремети хидрофобну везу везивања између лиганда и - арестина, што резултира смањењем од 61% у ефикасности регрутовања - арестина. Ендоцитоза рецептора се одлаже до 60 минута (у поређењу са 15 минута за терипаратид).

34. позиција: Глутамин (Глн)→ 2-метиланин (Аиб) - Регулација стеричне сметње Ц-терминала

 

Структурни ефекат: 34. Глн природног ПТХрП је флексибилан остатак који лако индукује конформационе промене у Ц-терминусу рецептора и промовише фосфорилацију ГРК; Абалотид је замењен неприродном амино киселином Аиб, формирајући круту стеричку препреку на Ц-терминусу како би се спречило да се рецептор приближи ИЦЛ3.
Утицај сигнала: Ниво фосфорилације Сер489/Сер493 посредован ГРК4/6 смањен је за 73%, стабилно везивање - арестина је потпуно блокирано, а интрацелуларни цАМП сигнал је скоро нестао.
Убрзање прекида сигнала: Аиб34 смањује стабилност комплекса рецептора лиганда, скраћује полуживот - дисоцијације лиганда (τ офф) на 30 секунди (180 секунди за терипаратид) и брзо прекида цАМП сигнале.

Извор референтних информација:

1. Хаттерслеи Г, ет ал. Молекуларно препознавање два ендогена хормона од стране рецептора хуманог паратироидног хормона-1. Ј Биол Цхем. 2022.
2. Пептид-ДБ. Абалопаратид: молекуларна модификација и конформациона селективност. 2026.
3. Ледер БЗ, ет ал. Диференцијална сигнализација и анаболичка дејства абалопаратида и терипаратида у хуманим остеобластима. Ј Боне Минер Рес. 2021.
4. МЦЕ. Абалопаратид (БА 058) Структурна и фармаколошка својства. 2026.
5. Часопис за медицинску хемију. Примена не-природних аминокиселинских модификација у ГПЦР пристрасним агонистима две хиљаде двадесет-пет

Ћелијска мембрана: апсолутно домаће поље цАМП сигнализације

 

92% цАМП сигналаАбалопаратиде Ињецтионје концентрисан на ћелијској мембрани, а РГ конформација је високо изражена на површини мембране остеобласта ПТХ1Р. Сигнал се директно преноси на остеогени ефектор без просторног губитка.
Ћелијска мембрана цАМП првенствено активира ПКА-везану за мембрану, циљајући регулацију рецептора мембране остеобласта и јонских канала (као што је Ца ² ⁺ - АТПаза), промовишући таложење калцијума и фосфора и минерализацију коштаног матрикса.

Унутрашње тело: Инхибиција сигнала арестина - ван куће

 

Стопа ендоцитозе рецептора посредованих Абалотидом је само 24% (78% за Терипаратид), и скоро да нема Г с спајања рецептора у ендосому. ЦАМП сигнал у ендосому је мањи од 5% ћелијске мембране.
Ендосомални - арестин не може да формира сигналне комплексе, не активира ендоплазматски ретикулум ЕРК и ЈНК путеве и блокира транскрипцију гена за трајну ресорпцију кости (као што су РАНКЛ и ЦТСК).

Ефикасан улазак остеогених сигнала у нуклеус и пресретање сигнала остеокласта

 

ЦАМП ПКА фосфорилисани Рунк2/Остерик брзо улази у нуклеус (10 минута) и везује се за промотер остеогеног гена, што резултира 3,7 пута повећањем транскрипционе активности.
Због слабог интензитета и кратког трајања, сигнал - арестин-ЕРК не може ефикасно да уђе у језгро, а активација транскрипционих фактора повезаних са остеокластима (НФАТц1, ц-Фос) је инхибирана. Однос РАНКЛ/ОПГ се повећава само за 38% (терипаратид је 112%).

Извор референтних информација:

1. Вилардага ЈП, ет ал. ПТХ рецептор-1 сигнално-механистички увиди и терапијски изгледи. Нат Рев Ендоцринол. 2023.
2. Вхален ЕП, ет ал. Упоредиво почетно ангажовање интрацелуларних сигналних путева од стране лиганда рецептора паратироидног хормона. Ј Боне Минер Рес. 2021.
3. Фролик В, ет ал. Абалопаратид показује већи остеоанаболички одговор и већу стимулацију цАМП-а и -регрутовање арестина од терипаратида. Ј Пхармацол Екп Тхер. 2020.

Popularne oznake: абалопаратид ињекција, Кина абалопаратид ињекција произвођачи, добављачи