Ангиотензин ИИ пептид

Анг ИИ је линеарни октапептид са аспарагинском киселином на Н-крају и фенилаланином на Ц-терминусу. Хидрофобни остаци су концентрисани на Ц-терминусу, док су хидрофилни остаци распоређени на Н-терминусу, дајући му висок афинитет према рецепторима, широку дистрибуцију у ткиву и кратак полуживот-(1-2 минута). Процес генерисања је следећи: ренин (бубрежне гломеруларне ћелије) → ангиотензиноген смицања (јетра) → ангиотензин И (декапептид) → АЦЕ (плућа/ендотелне ћелије) → Анг ИИ (октапептид); Метаболизам се углавном разграђује на неактивне фрагменте помоћу аминопептидазе и неутралне ендопептидазе (НЕП).

Организациона дистрибуција: Широко распоређени по целом телу, васкуларни ендотел/глатки мишић, бубрези (проксимални тубули/гломерули), кортекс надбубрежне жлезде, срце, мозак (хипоталамус/мождано стабло), јетра, масно ткиво и имуне ћелије имају највећу концентрацију и представљају језгро ткивних медијатора РААС-а и локалног циркулације.
Експресија рецептора: АТ₁ рецептори (Гк спојени): широко експримирани у глатким мишићима крвних судова, миокарду, бубрезима, надбубрежној жлезди, мозгу и јетри, посредујући главне ефекте као што су васкуларна констрикција, фиброза пролиферације, запаљење и хипертензија; АТ ₂ рецептор: висока експресија током ембрионалног стадијума и ниска експресија у одраслом добу (регулисана у патологији), посредовање антагонистичких ефеката као што су релаксација, антипролиферација, анти-инфламаторна и апоптоза.

Анг ИИ углавном активира низводне путеве као што су МАПК/ЕРК, ПИ3К/АКТ, НФ - κ Б, РхоА/РОЦК кроз АТ ₁ рецептор-Гк-ПЛЦ-ИП ∝/ДАГ пут, посредујући мултисистемске ефекте као што су бубрези, крвни судови, нервмм, крвне судове, нервмм систем итд.
Пут вазоконстрикције: Анг ИИ → АТ ₁ → Гк → ПЛЦ → ИП ∝ → Ендоплазматски ретикулум Ца ² ⁺ ослобађање → Интрацелуларно повишење Ца ² ⁺ → Контракција глатких мишића → Повећан васкуларни отпор → Повишен крвни притисак; Истовремено активирати РхоА/РОЦК → инхибирати миозин фосфатазу → одржавати контракцију глатких мишића.

Пут фиброзе пролиферације: активација МАПК/ЕРК, ПИ3К/АКТ → пролиферација глатких мишића/ћелија миокарда, таложење колагена, фиброза, васкуларна/миокардна хипертрофија.
Инфламаторни пут: активација НФ - κ Б → ослобађање ТНФ -, ИЛ-6, ИЛ-1, МЦП-1 → васкуларна инфламација, повреда ендотела, атеросклероза.
Пут за задржавање воде и натријума у ​​бубрезима: активирање На+/Х+измењивача (НХЕ3), ЕНаЦ → повећање реапсорпције натријума и воде у проксималним закривљеним тубулима → повећање запремине крви → повећање крвног притиска.
Пут активације симпатикуса: делује на симпатички центар можданог стабла, медулу надбубрежне жлезде → норепинефрин, ослобађање адреналина → вазоконстрикцију, повећан број откуцаја срца, повећан минутни волумен → пресор.

Анг ИИ је један од најјачих вазоконстрикторних пептида у телу. У физиолошким условима, Анг ИИ може брзо да регулише крвни притисак и одржава стабилност крвног притиска преко троструког механизма вазоконстрикције, задржавања воде и натријума и активације симпатикуса, посебно у случајевима хипотензије, губитка крви, дехидрације и дијете са мало соли.

Акутни пресор: губитак крви/дехидрација → пад крвног притиска → ослобађање ренина → Анг ИИ генерација → системска констрикција малих артерија/вена (пожељно сужавање кожних/висцералних крвних судова ради заштите перфузије срца и мозга) → повећан периферни отпор → брзо повећање крвног притиска; Деловање на церебралне крвне судове → блага контракција, одржавање церебралног перфузионог притиска.
Дуготрајно одржавање крвног притиска: дијета са мало соли → смањен натријум у крви → активација ренина Анг ИИ → повећана реапсорпција натријума у ​​бубрезима и воде → проширење запремине крви → одржавање крвног притиска; Истовремено инхибирање ослобађања ренина (негативна повратна спрега) да би се избегла прекомерна активација.

Анг ИИ делује директно преко бубрега и ослобађа алдостерон из надбубрежне жлезде, прецизно регулишући метаболизам натријума, воде и калијума, одржавајући запремину крви, осмотски притисак и равнотежу електролита.
Директно деловање на бубреге: ниска концентрација Анг ИИ → активација проксималног тубула НХЕ3 → повећана реапсорпција На⁺ и излучивање Х⁺ (ХЦО ∝⁻ реапсорпција); Висока концентрација → инхибира реапсорпцију воде натријум (негативна повратна спрега).

Ослобађање алдостерона: Анг ИИ → АТ ₁ рецептори у зона гломерулозе коре надбубрежне жлезде → Синтеза и ослобађање алдостерона → Реапсорпција На⁺ и излучивање К⁺ у дисталним тубулима/сабирним каналима → Повећан волумен крви и смањен калијум у крви.
Ослобађање вазопресина: Анг ИИ → хипоталамус/постериорна хипофиза → ослобађање аргинин вазопресина (АДХ) → повећана реапсорпција воде у сабирном каналу → проширење запремине крви и смањен осмотски притисак.

Механизам деловања: Директна активација АТ ₁ рецептора → Јака вазоконстрикција → Повећан периферни отпор → Брзо повећање крвног притиска; Истовремено инхибира ослобађање инфламаторних фактора, побољшава васкуларну пермеабилност, смањује екстравазацију течности и штити перфузију органа.
Клиничка ефикасност: клиничко испитивање фазе ИИИ (АТХОС-1) показало је да је група која је примала Анг ИИ имала значајно већу стопу усклађености са крвним притиском (средњи артеријски притисак већи или једнак 65 ммХг) од контролне групе (70% наспрам 25%), смањење дозе норепинефрина за 50% и смањење морталитета за 28%; За пацијенте са септичким шоком у комбинацији са акутном повредом бубрега, може побољшати бубрежну перфузију и смањити ризик од погоршања бубрежне функције.
Употреба и дозирање: интравенска инфузија, почетна доза 20нг/кг/мин, прилагођена крвном притиску, максимално 80нг/кг/мин; Полуживот од 1-2 минута, потребна је континуирана инфузија, а крвни притисак брзо опада након престанка узимања лека.

Кардиогени шок: нагло смањење минутног волумена срца, хипотензија и недовољна периферна перфузија узрокована инфарктом миокарда, срчаном инсуфицијенцијом, миокардитисом итд.; Анг ИИ делује као лек друге-линије када је норепинефрин неефикасан, јер повећава крвни притисак, повећава коронарну перфузију, побољшава снабдевање миокарда кисеоником, смањује ексцитацију симпатичког нервног система и смањује потрошњу кисеоника у миокарду кроз снажну вазоконстрикцију.
Синдром васкуларне парализе: прекомерна вазодилатација, хипотензија и отпорност на катехоламине након кардиохирургије, тешке трауме и опекотина; Анг ИИ може брзо преокренути васкуларну парализу, вратити васкуларни тонус, повећати крвни притисак и смањити употребу вазоактивних лекова.

Хепаторенални синдром (ХРС): цироза/отказивање јетре → висцерална вазодилатација, смањен ефективни волумен циркулишуће крви, хипоперфузија бубрега, бубрежна инсуфицијенција; Анг ИИ сужава висцералне крвне судове, повећава ефективни волумен циркулишуће крви, побољшава перфузију бубрега, побољшава функцију бубрега, продужава преживљавање и купује време за трансплантацију јетре.
Хипотензија током дијализе: брза ултрафилтрација, нагло смањење запремине крви, вазодилатација → хипотензија, вртоглавица, мучнина и прекид дијализе током хемодијализе; Континуирана инфузија малих доза Анг ИИ током дијализе може да одржи васкуларну тензију, стабилизује крвни притисак и обезбеди несметану дијализу.
Ендокрини поремећаји: Аддисонова болест (надбубрежна инсуфицијенција) → недостатак алдостерона, губитак натријума и воде, хипотензија, хиперкалемија; Анг ИИ може директно сузити крвне судове, повећати крвни притисак и смањити губитак натријума и воде, служећи као помоћна терапија за глукокортикоиде/минералокортикоиде.