Таблете за ботулинум токсин

Интринзична стабилност препарата се односи на способностbотулинумtокинpболестида задрже свој структурни интегритет и биолошку активност током производње, обраде и складиштења, што углавном зависи од структурних карактеристика молекула токсина и компатибилности формулације. Из перспективе молекуларне структуре, БТКС се састоји од тешког ланца (Х ланца) и лаког ланца (Л ланца) повезаних дисулфидним везама.

Компатибилност формулације је још један кључни фактор који утиче на унутрашњу стабилност. Ексципијенти који се додају у оралне препарате, као што су материјали за ентеричке облоге, појачивачи апсорпције, пунила и антиоксиданси, могу уништити структурну стабилност молекула токсина ако ступе у интеракцију са молекулима токсина. На пример, неки појачивачи апсорпције засновани на сурфактантима-могу да изазову деполимеризацију молекула токсина, док метални јони у пунилима могу катализирати разбијање дисулфидних веза. Поред тога, фактори као што су температура, влажност, светлост и садржај кисеоника у окружењу за складиштење такође значајно утичу на стабилност препарата.

Висока температура и висока влажност окружења ће убрзати оксидативну деградацију и апсорпцију влаге денатурацију токсина, док светлост може оштетити структуру полипептидног ланца токсина фотооксидацијом. Подаци из претклиничких истраживања показују да је стопа задржавања активности неоптимизованих оралних БТКС препарата ускладиштених на собној температури током 3 месеци, док је стопа активности мање од 50 6 месеци у условима регенерације од 50 месеци. хлађење на 2-8 степени, затворено и заштићено од светлости може се повећати на више од 80%, што у потпуности доказује важан утицај окружења за складиштење на унутрашњу стабилност препарата.

Гастроинтестинална стабилност животне средине је кључни предуслов заbотулинумtокинpболестида допре до циљних ткива и изврши њихово дејство, а његово језгро је да се одупре двоструком оштећењу средине желудачне киселине и ензимског система црева. Јака кисела средина у желуцу (пХ 1,5-3,5) ће променити конформацију молекула токсина протонацијом, уништити структуру домена Х ланца који везује рецепторе и може катализирати прекид дисулфидних веза, што ће довести до излагања и инактивације активног центра токсина.

Постоје значајне разлике у толеранцији различитих серотипова БТКС на гастроинтестиналну средину, што је такође важан фактор који утиче на стабилност препарата. Међу њима, структура Х ланца типа А БТКС је релативно стабилна, а његова толеранција на желудачну киселину и протеазе је боља од оне код других серотипова као што су тип Б и Е. Након инкубације у симулираној гастричној средини током 2 сата, стопа задржавања активности типа А БТКС је око 30%, док је БТКС типа БТКС мања од 1%.

Тренутно се технологија ентеричког премаза углавном користи у истраживању и развоју за побољшање стабилности гастроинтестиналне средине. Материјали за ентерички омотач могу да остану нетакнути у киселој средини желуца и почну да се распадају тек када уђу у средину танког црева са пХ изнад 5,5, чиме се избегава директно излагање токсина киселој средини и пепсину у желуцу. Неки препарати такође додају инхибиторе ензима (као што је апротинин) као ексципијенте да инхибирају разградњу токсина цревним протеазама и даље побољшавају стопу задржавања активности у гастроинтестиналном окружењу.

Стабилност транспорта ин виво односи се на способност БТКС-а да одржи активност током транспорта до нервних завршетака циљног ткива након што га цревна слузокожа апсорбује у крвоток. Његови кључни фактори утицаја укључују ефекат крвног окружења и брзину метаболичког уклањања токсина. Након уласка у крвоток, молекули токсина морају да се суоче са вишеструким изазовима као што су везивање за протеине плазме и деградација плазма протеазе.

Биотрансформација јетре је још један важан фактор који утиче на стабилност транспорта ин виво. Молекули токсина који улазе у јетру ће се разградити у мале молекуларне пептиде или аминокиселине помоћу протеаза у хепатоцитима. Ови производи разградње потпуно губе своју биолошку активност и више не могу да врше ефекат блокирања нервне проводљивости. Претклиничке студије су показале да је полувреме елиминације-одbотулинумtокинpболестије око 12-24 сата, што је значајно краће од оног код ињекционог дозног облика. Ова разлика је углавном због бржег опадања активности оралног препарата током транспорта ин виво. Поред тога, смањује се метаболички и капацитет клиренса код пацијената са јетреном и бубрежном инсуфицијенцијом, што може довести до акумулације токсина у телу. Међутим, акумулирани токсини су углавном неактивни фрагменти, што може повећати ризик од имунолошких реакција у телу, а не појачати терапеутски ефекат.

Природне разлике у стабилности постоје међу различитим серотиповима БТКС-а због структурних разлика, а ова{0}}специфична стабилност за серотип је основна основа за одабир серотипа у развоју оралних препарата. Поред раније поменутих разлика у гастроинтестиналној толеранцији, постоје значајне разлике у прилагодљивости процесима припреме и стабилности складиштења међу различитим серотиповима БТКС.

Стабилност{0}}специфична за серотип се такође огледа у компатибилности између токсина и ексципијената. БТКС типа А има добру компатибилност са уобичајено коришћеним материјалима за ентеричке облоге (као што је хидроксипропил метилцелулоза фталат) и појачивачима апсорпције (као што су жучне соли), и неће изазвати структурну денатурацију услед интеракције. Насупрот томе, активност БТКС типа Д помешан са неким појачивачима апсорпције жучне соли смањиће се за више од 40% у року од 24 сата.