Основна компонентаРаствор октреотид ацетатаје октреотид ацетат, вештачки синтетизовани дериват октапептида са оптимизованом хемијском структуром на бази природног соматостатина. Његова молекулска формула је Ц₅₁ Х₇₀ Н ₁₀ О ₁₂ С ₂, са молекулском тежином од приближно 1019,3 г/мол. Октреотид повезује два цистеинска остатка (Цис ² - Цис ⁷) преко дисулфидне везе, формирајући стабилну цикличну структуру која му даје јачи афинитет према рецепторима и дужи ин виво полуживот (приближно 1,7-2 сата). Ова супстанца обично постоји у облику ињекције, укључујући ињекције спремне за употребу које су претходно упаковане у ампуле или шприцеве у концентрацијама од 50 μг/мЛ, 100 μг/мЛ, 200 μг/мЛ или 500 μг/мЛ. Ињекције лиофилизованог праха такође захтевају реконституцију са физиолошким раствором или специјализованим растварачима пре употребе, са уобичајеним спецификацијама од 0,1 мг, 0,2 мг или 0,5 мг. Формулације дугог дејства као што су микросфере или липозоми могу продужити време ослобађања лека и смањити учесталост дозирања.
Наш образац производа
Октреотид ацетат ЦОА
Индиректни и директни ефекти октреотид ацетата на микробиоту црева и њене метаболите
Октреотид ацетат је вештачки синтетизован октапептидни аналог соматостатина који инхибира лучење различитих гастроинтестиналних и панкреасних хормона опонашајући физиолошке ефекте природног соматостатина. Као пептидни лек који се најчешће користи у клиничкој пракси, његов облик за ињекције (Раствор октреотид ацетата) се широко користи у лечењу болести као што су акромегалија, неуроендокрини тумори (као што су карциноидни синдром, ВИП тумори) и тешка дијареја. Последњих година, микробиота црева је постала главно средиште за метаболизам домаћина и регулацију имунитета, а њен механизам интеракције са лековима постао је жариште истраживања. Октреотид може имати значајан утицај на састав микробиоте црева и њених метаболита (као што су масне киселине кратког ланца, жучне киселине, липополисахариди, итд.) регулацијом лучења хормона у цревима, мењањем микроокружења црева и директним деловањем на метаболичке путеве микроба.
Фармаколошка својства и механизам деловања октреотид ацетата
Хемијска структура лека и селективност рецептора
Октреотид је октапептидни дериват природног соматостатина, који стабилизује свој полуживот- кроз цикличну структуру (приближно 1,5 сата за интравенску ињекцију и 2-3 сата за субкутану ињекцију). Његова хемијска структура садржи неприродне аминокиселине као што су Д-фенилаланин и Л-орнитин, значајно повећавајући његов афинитет везивања са соматостатинским рецептором (ССТР). Постоји пет подтипова ССТР (ССТР1-5) у људском телу, а октреотид има много већу селективност за ССТР2 и ССТР5 од природног соматостатина. Ова карактеристика га чини ефикаснијим и упорнијим у инхибицији лучења хормона раста (ГХ), глукагона, инсулина и гастроинтестиналних пептида.
Основни фармаколошки ефекти
Октреотид активира ССТР, инхибира активност аденилат циклазе и смањује интрацелуларне нивое цАМП, чиме блокира сигнални пут лучења хормона. Његове клиничке индикације укључују:
Акромегалија: Инхибирање прекомерног лучења ГХ и смањење запремине тумора;
Неуроендокрини тумори: ублажавају карциноидни синдром (црвенило, дијареја), дијареју повезану са ВИП тумором и синдром глукагонома;
Регулација функције гастроинтестиналног тракта и панкреаса: смањује егзокрину секрецију панкреаса, инхибира лучење желудачне киселине и одлаже пражњење желуца.
Метаболички и путеви излучивања
Октреотид се углавном излучује преко бубрега (око 30% -40% у оригиналном облику), док се остатак метаболише кроз јетру. Његови метаболити (као што је деаминовани октреотид) и даље задржавају одређену биолошку активност, али је њихов клинички значај ограничен. Вреди напоменути да на метаболички процес октреотида може утицати микробиота црева, формирајући затворену петљу интеракција микробиоте лекова.
Директан утицај на микробиоту црева
Директан механизам инхибиције раста бактерија
Конкуренција у исхрани и метаболичка инхибиција
Октреотид индиректно ограничава раст бактерија тако што инхибира лучење ензима панкреаса и смањује доступност хранљивих материја (као што су угљени хидрати и протеини) у цревима. На пример, код пацијената са синдромом попут рака, октреотид може да снизи пХ црева и инхибира пролиферацију патогених бактерија које захтевају алкална окружења, као што је Цлостридиум перфрингенс. Поред тога, октреотид може директно инхибирати кључне метаболичке ензиме у микробиоти, као што је - глукуронидаза, смањујући производњу токсина.
Ефекти слични антибактеријским пептидима
Неке студије сугеришу да октреотид може директно пореметити ћелијске мембране бактерија опонашајући функцију антимикробних пептида домаћина, као што су одбрамбени фактори. На пример, ин витро експерименти, минималне инхибиторне концентрације (МИЦ) октреотида против Стапхилоцоццус ауреус и Есцхерицхиа цоли биле су 16 μг/мЛ и 32 μг/мЛ, респективно, а његов механизам деловања може бити повезан са поремећајем липидног двослоја ћелијске мембране.
Инхибиција бактеријске адхезије
Октреотид може да смањи експресију молекула адхезије (као што су интегрини) на површини цревних епителних ћелија, смањујући колонизацију патогених бактерија (као што је Хелицобацтер пилори). На животињским моделима, пре-третман октреотидом значајно је смањио стопу транслокације цревне микробиоте након инфекције салмонелом.
Клинички докази: Промене у микробном саставу
Пацијенти са неуроендокриним туморима
Кохортна студија пацијената са карциноидним синдромом показала је да се после 6 месеци лечења октреотидом, однос Фирмицутес и Бацтероидетес у цревној микробиоти (однос Ф/Б) значајно смањио, док је обиље бактерија које производе бутират (као што је Росебуриа) смањено, а релативна бројност патогена Ентеробацтериа су повећана. Ова дисбиоза микробиоте може бити повезана са смањеном покретљивошћу црева изазваном октреотидом и променама у метаболизму жучне киселине.
Пацијенти са цирозом са порталном хипертензијом
Раствор октреотид ацетатасе обично користи за контролу крварења из варикозитета једњака и желуца. Истраживања су открила да-краткотрајна употреба октреотида (48 сати) може да смањи разноликост цревне микробиоте, што се манифестује смањењем Бацтероидетес и повећањем Протеобацтериа, што може бити повезано са исхемијом црева изазваном лековима{3}}и оштећењем мукозне баријере.
Верификација експеримента на животињама
У моделу гојазних мишева, интервенција октреотида значајно је смањила обиље Аккермансиа муцинипхила (бактерија која разграђује муцин позитивно повезана са метаболичким здрављем) у цревима, док је повећао удео бактерија које производе липополисахариде (ЛПС), као што је Десулфовибрио. Ове промене су у складу са механизмом којим октреотид инхибира лучење муцина и успорава покретљивост црева.
Индиректни ефекти на метаболите цревне микробиоте
Метаболичка регулација масних киселина кратког ланца (СЦФА)
Механизам за смањење производње СЦФА
СЦФА (као што су сирћетна киселина, пропионска киселина и бутерна киселина) су главни производи дијеталних влакана ферментисаних цревном микробиотом, са функцијама анти-инфламаторне, имунолошке регулације и одржавања интегритета цревне баријере. Октреотид инхибира стварање СЦФА на следеће путеве:
Инхибиција способности микробне ферментације: Октреотид смањује лучење ензима панкреаса, смањује доступност ферментабилних угљених хидрата (као што су скроб и целулоза) у цревима и директно ограничава снабдевање супстрата за производњу СЦФА од стране микробне заједнице.
Промена микробног састава: Октреотидом изазвано смањење бактерија које производе бутират (као што је Фаецалибацтериум прауснитзии) доводи до смањења производње бутирата. Код пацијената са карциноидним синдромом, концентрација фекалне бутерне киселине се смањила за 30% -40% после 6 месеци лечења октреотидом.
Инхибиција разградње муцина: Смањење бактерија које разграђују муцин, као што је Аккермансиа муцинипхила, смањује ефикасност коришћења муцина домаћина као заменског извора угљеника, даље инхибирајући стварање СЦФА.
Клинички значај смањене СЦФА
Недостатак СЦФА је повезан са различитим болестима, укључујући:
Оштећење цревне баријере: Бутирна киселина је главни извор енергије за епителне ћелије дебелог црева, а њено смањење може довести до смањене експресије протеина тесних спојева (као што су Оццлудин и ЗО-1), повећавајући цревну пермеабилност.
Отежани инфламаторни одговор: СЦФА инхибира НФ - κ Б сигнални пут активацијом рецептора спојеног са Г протеином (ГПР41/43), који може да подстакне системски инфламаторни одговор изазван ЛПС-ом.
Метаболички поремећаји: пропионска киселина може регулисати апетит кроз цревну мождану осовину, а њено смањење може погоршати гастроинтестиналне симптоме изазване октреотидом, као што су надимање и рана ситост.
Регулација метаболизма жучне киселине (БА).
Механизам промене циклуса БА
Жучне киселине су крајњи производи метаболизма холестерола, који су модификовани од стране микробиоте црева да формирају секундарне жучне киселине као што су деоксихолна киселина и литохолна киселина. Октреотид утиче на метаболизам БА кроз следеће путеве:
Инхибиција лучења жучи: Октреотид инхибира лучење холецистокинина (ЦЦК), смањује пражњење жучне кесе и доводи до смањења концентрације примарних жучних киселина (као што су холна киселина и хенодеоксихолна киселина) у цревима.
Промена активности ензима метаболизма жучне киселине у микробиоти: Октреотид може смањити експресију 7 - дехидроксилазе (одговорне за претварање примарне жучне киселине у секундарне жучне киселине) у цревима, смањујући производњу деоксихолне киселине. У експериментима на животињама, интервенција октреотида смањила је удео секундарних жучних киселина у фецесу са 60% на 35%.
Активација рецептора фарнезола Кс (ФКСР): Примарне жучне киселине (као што су жучне киселине) су природни лиганди ФКСР-а и њихова редукција може да инхибира синтезу жучне киселине у јетри преко осе ФКСР-ФГФ15/19, формирајући регулацију негативне повратне спреге.
Клинички значај метаболичких промена БА
Метаболички поремећаји БА су повезани са следећим болестима:
Поремећај апсорпције липида: Недостатак жучне киселине доводи до недовољне емулзификације масти, што може погоршати дијареју изазвану октреотидом и неухрањеност.
Повећан ризик од оштећења јетре: Секундарне жучне киселине (као што је деоксихолна киселина) имају цитотоксичност, а њихово смањење може смањити ризик од апоптозе хепатоцита изазване жучном киселином-; Али акумулација примарних жучних киселина може подстаћи фиброзу јетре кроз активацију ФКСР.
Погоршана дисбиоза микробиоте: БА је важан сигнални молекул који регулише састав микробиоте, а његове пропорционалне промене могу даље покретати експанзију опортунистичких патогена (као што су Ентеробацтериацеае).
Липополисахарид (ЛПС) и регулација упале
Механизам повећане производње ЛПС
ЛПС је главна компонента ћелијског зида грам негативних бактерија и његово ослобађање у крвоток може изазвати системске инфламаторне одговоре. Октреотид може повећати нивое ЛПС-а на следеће путеве:
Оштећење цревне баријере: Октреотид инхибира лучење муцина и производњу СЦФА, слаби физичку баријеру (као што је слој слузи) и хемијску баријеру (као што су антимикробни пептиди) црева и промовише транслокацију ЛПС.
Микробна дисбиоза: Релативна количина бактерија које производе ЛПС (као што су Ентеробацтериацеае и Бацтероидетес) изазвана октреотидом се повећава, директно повећавајући производњу ЛПС. Код пацијената са цирозом, лечење октреотидом повећава концентрацију ЛПС у крви за 20% -30%.
Имуносупресија: Октреотид слаби способност домаћина да очисти ЛПС инхибирањем експресије Толл-лике рецептора 4 (ТЛР4), формирајући зачарани круг „високог ЛПС ниског клиренса“.
Клинички значај повећања ЛПС
Повишени нивои ЛПС-а су повезани са следећим компликацијама:
Синдром системског инфламаторног одговора (СИРС): Код пацијената са неуроендокриним туморима,раствор октреотид ацетатаиндукована транслокација ЛПС може да погорша симптоме као што су црвенило и дијареја.
Инсулинска резистенција: ЛПС омета трансдукцију инсулинског сигнала активирањем ИКК /НФ - κ Б пута, што може делимично да спречи хипогликемијски ефекат октреотида (иако сам октреотид не регулише директно глукозу у крви).
Повреда јетре: ЛПС-ТЛР4 оса активира Купферове ћелије, ослобађајући про-инфламаторне факторе као што су ТНФ - и ИЛ-6, убрзавајући процес фиброзе јетре.
Popularne oznake: раствор октреотид ацетата, произвођачи, добављачи раствора октреотид ацетата у Кини
